Unidad 1, Clase 7: Mutación y reparación

Autor: Camilo Meza Gaete

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Mutación en el ADN

Las mutaciones en los sistemas de reparación conducen a enfermedades genética como el xeroderma pigmentosum.

XerodermaPigmentosum.png

Clasificaciones de las mutaciones

Las mutaciones se pueden clasificar de acuerdo a los siguientes criterios:

  • Espontánea v/s Inducida
  • Somática v/s Germinal
  • Aleatoria v/s Dirigida
  • Tasas y frecuencia de mutación
  • Base molecular de la mutación
  • Mutagénesis química o física

Mecanismos de reparación del ADN

  • Directa
  • Por escisión
  • Postreplicativa
  • Respuesta SOS

Recombinación molecular

  • Se utiliza el modelo de Holliday.

Somática v/s Germinal

Cuando una mutación es somática, no se transfiere esa mutación a la descendencia; en cambio, si es germinal, puede que esa mutación permanezca en el tiempo

SomaticaGerminal.png

Aleatoria v/s Dirigida

Se debe estudiar cómo se comporta (aparece) la mutación a lo largo de varias generaciones en la especie:

AleatoriaDirigida1.png

AleatoriaDirigida2.png

Tasas y frecuencia de mutación

Es el estudio matemático de la aparición de mutaciones espontáneas. Se puede expresar:

  • Por gen (en cada gameto o en cada replicación): Pueden haber [10⁻⁴ a 10⁻⁸] mutaciones.
  • Por nucleótido: Pueden haber [10⁻⁸ a 10⁻⁹] mutaciones.

Se puede representar en un estudio a lo largo de varias generaciones:

TasaFrecuencia.png

Base molecular de la mutación

Corresponden a todos los cambios que ocurren en la molécula de ADN, estos son:

Errores espontáneos durante la replicación:

  • Las formas tautoméricas producen transiciones
  • Alineamiento incorrecto

Lesiones espontáneas del ADN:

  • Despurinación (pérdida enlace glucosídico azúcar).
  • Desaminación (pérdida grupo amino).
  • Daño por oxidación: radicales hidroxilos, superóxido, peróxido de hidrógeno.

Inserción:

Cuando se agregan un par de bases en la secuencia de ADN.

MutacionInsercion.png

Deleción:

Cuando desaparece un par de bases en la secuencia de ADN.

MutacionDelecion.png

Transición:

Cuando se cambia el par purina-pirimidina por el par contrario.

MutacionTransicion.png

Transversión:

Ocurre cuando cambia una purina por una pirimidina, o viceversa.

MutacionTransversion.png

TiposDeMutacionDelADN1.png

TiposDeMutacionDelADN2.png

Problemas de emparejamiento

Cuando la estructura molecular de las purinas y pirimidinas cambia, se pueden dar alteraciones como las siguientes:

Emparejamiento normal

FormasCeto.png

Bases apareadas de manera incorrecta, debido al cambio en la estructura de Pirimidinas:

IminoPirimidinas.png

Bases apareadas de manera incorrecta, debiod al cambio en la estructura de Purinas:

IminoPurinas.png

Los desplazamientos tautoméricos causan mutaciones:

DesplazamientoTautomerico.png

Alineamiento incorrecto

Las mutaciones indel causan desplazamientos en el marco de lectura:

MutacionesInDel.png

Lesiones espontáneas

El ADN puede perder sus purinas (despurinación):

Despurinacion.png

Las pirimidinas pueden desaminarse:

Desaminacion.png

Los radicales oxidantes pueden alterar la estructura de las bases nitrogenadas:

OxidacionPorROS.png

Mutaciones inducidas

Corresponden a los efectos que tienen los agentes exógenos sobre el ADN.

Existen moléculas que se pueden comportar como bases nitrogenadas.

El 5-BromoUracilo (5-BU) es un análogo de Timina, puede aparearse tanto con Adenina como con Guanina.

CincoBromoUracilo.png

La 2-AminoPurina (2-AP) es un análogo de Adeninda, puede aparearse tanto con Timina como con Citosina

DosAminoPurina.png

Los agentes químicos de mutación pueden ser clasificados en:

  • Modificadores de bases.
  • Agentes intercalantes.

Los agentes modificadores de bases cambian la estructura química, provocando fallos en los emparejamientos:

AgentesModificadores.png

Los agentes intercalantes son moléculas planas que se intercalan entre las dos hebras de ADN:

AgentesIntercalantes.png

Agentes físicos de mutación:

  • Radiación no-ionizante
  • Radiación ionizante

La radiación no-ionizante genera dímeros de Timina, lo que podría provocar errores en el marco de lectura:

RadiacionNoIonizante.png

La radiación ionizante puede generar emparejamiento incorrecto, o ruptura cromosómica (efecto letal)

RadiacionIonizante.png

Mecanismos de reparación del ADN

DanoYReparacion.png

Reparación directa

DNA fotoliasa:

Revierte los dimeros de timina (fotorreactivación).

Fotoliasa.png

Transferasas de grupos alquilo:

eliminan los grupos alquilo generados por mutágenos (metanosulfonato de etilo, nitrosoguanidina).

Reparación por escición

Reparación por escisión de bases:

Son sistemas de reparación dependientes de homología. Reparan los daños causados por metilación, desaminación, oxidación o pérdida espontanea de bases (Glicosilasas DNA + Endonucleasas AP + Desoxirribofosfodiesterasa + Polimerasa + Ligasa)

EsciBases1.png

EsciBases2.png

EsciBases3.png

Reparación por escisión de nucleótidos:

Corrige los errores voluminosos que la escisión de bases que no reconoce (bloqueo de la horquilla de replicación o del complejo transcripcional).

EsciNuc1.png

EsciNuc2.png

EsciNuc3.png

Reparación postreplicativa:

Corrige emparejamientos erróneos.

ReparacionPost.png

Reparación propensa a error

Sistema SOS:

Evita el bloqueo en la replicación mediante la adición de bases no específicas (E. coli).

SOS1.png

SOS2.png